El siglo XIX fue para Alcázar de San Juan el siglo de la decadencia, ya que a lo largo de él fue perdiendo lo que durante siglos dio esplendor a esta villa. El rey francés José Napoleón I dictó el 10 de abril de 1810 un Decreto para ordenar una nueva división territorial de España y en él se estableció que Alcázar fuera una simple municipalidad dependiente de la Prefectura de Ciudad Real, perdiendo todos los privilegios. También desaparece el Priorato de la Orden de San Juan, que durante siete siglos marcó la vida de estas tierras. Desde este momento Alcázar de San Juan empieza a pertenecer jurídicamente a la provincia de Ciudad Real, cuando históricamente perteneció a la de Toledo.
En 1835, con la desamortización de Mendizábal, los bienes de la Iglesia son subastados y la iglesia de Santa María la Mayor deja de ser Colegiata, desapareciendo el Cabildo de San Pedro y San Pablo. También desaparecen la Universidad y el monasterio de San Francisco, al igual que el regentado por los padres trinitarios. Únicamente permanece abierto el convento de Santa Clara, por ser los custodios del voto de la villa a la Inmaculada Concepción.
En 1854, tras la llegada del ferrocarril a España, el ingeniero inglés Míster Creen señala en Alcázar un nudo ferroviario de importancia y el 24 de mayo de 1858 la reina Isabel II inaugura la línea Madrid-Alicante, pasando el tren real por la estación alcazareña. Desde este momento se abren nuevos horizontes para nuestra villa, la cual se vuelve a convertir en cabecera de comarca. En 1868 la reina Isabel II fue destronada y abdica en su hijo Alfonso XII. Con el triunfo del liberalismo se cierra para siempre el convento de Santa Clara, aprovechándose el edificio para el Ministerio de Guerra, que lo convirtió en cuartel.
En el año 1877 el rey de España Alfonso XII concedió a Alcázar el título de ciudad. A finales del siglo XIX se vuelven a abrir los conventos alcazareños. Los primeros en regresar a nuestra ciudad son los padres trinitarios, quienes fundan en 1882 un colegio y en 1899 los padres franciscanos vuelven a Alcázar y abren de nuevo la iglesia monumental de San Francisco de Asís.
El siglo XX está marcado principalmente por el ferrocarril y la actividad comercial como cabecera de comarca. En 1929 se derriba el antiguo Ayuntamiento, construido en 1622, y el edificio del antiguo Casino pasa a ser Casa Consistorial. La Guerra Civil acaba con el incipiente progreso económico y social. Alcázar queda en territorio republicano y el bando nacional causa graves destrozos en la ciudad, debido a su especial importancia como nudo ferroviario del Sur peninsular. Alcázar, como el resto de La Mancha, se sume en la miseria. Los Planes de Desarrollo de los años 60 facilitan la creación del Polígono Industrial Alces, como polígono de descongestión de Madrid. En 1994 se construye el Hospital Mancha-Centro, lo que refuerza el posicionamiento como capitalidad de la comarca y la reactivación económica tras el desmantelamiento del sector ferroviario de los primeros noventa. Al finalizar el siglo Alcázar de San Juan cuenta con 28.000 habitantes, siendo una de las ciudades más pobladas de la provincia de Ciudad Real.
